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人類為何仍無法戰勝癌癥

 
    

鳳凰獨家丨人類為何仍無法戰勝癌癥

腫瘤情報局<更多內容2019-05-10 11:36:11

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撰文/李子 (佐治亞理工大學科學、技術與社會研究博士生)

《紐約時報》1969年的廣告:“尼克松總統:您能治愈癌癥”

 二戰結束之后,西方社會的科技發展迎來了一個黃金時代。大到航空航天和原子能,小到家用電器與避孕藥——在理論科學和工程技術的指引下,人們生活著的世界,正在向凡爾納的科幻小說一樣發展。沒有什么是科學不能解決的,沒有什么是技術不能攻破的,包括疾病。

贏得了正義戰爭的美國,正在信心滿滿地向困擾人類的疾病宣戰。其中一個,是被稱之為“小兒麻痹癥”的脊髓灰質炎;而另一個,則是癌癥。

兩場戰爭的形式和節奏都極其相似。慈善基金借著愈發發達的媒體賣力地宣傳,羅斯?偨y曾經想要極力掩藏的小兒麻痹癥,被電視和報紙一次一次地曝光;每一個夏天,本地的媒體都極其熱切地追蹤著當地的流行病趨勢,而小兒麻痹癥患兒的父母則形成了政治組織,四處游說,募集到了大量的資金。

癌癥也一樣——同樣也是賣力宣傳的美國兒童癌癥研究基金會,把一個叫做 Jimmy 的淋巴瘤患兒捧成了明星。在電視和廣播上剛一露面的他,就募集到了23萬美元,甚至成立了以他為名的基金會。1969年,《紐約時報》登出了一整版的廣告,赫然寫著:“尼克松總統:您能治愈癌癥”。各大研究機構和醫療機構開足了馬力,大量的資金投入了骨髓灰質炎和癌癥的研究,人們估計只需幾十年就能夠看到這兩種疾病從地球上消失。

結果呢?小兒麻痹癥的疫苗研究,在50年代取得了突破進展,隨著索爾克和沙賓的疫苗先后面世,以及國家領導下的大規模的接種,90年代,脊髓灰質炎已經幾乎徹底從美國消失。但是,人們卻拿癌癥束手無策。日益精進的切除手術,不斷翻新的放射和化療手段,疑云叢叢的自身免疫療法……1962年到1985年,癌癥相關的死亡率反而上升了8.7%;蛟S,人均壽命增加,得癌癥的幾率也上漲;但是和醫療、衛生、科技的進步相比,“這35年專注在提高治療上的熱切努力,是十足的失敗”。哈佛大學的醫學統計學家約翰·貝勒在上世紀90年代十分失望地評價道。

人們與癌癥的戰爭,到底為什么如此慘烈?科學究竟能告訴我們什么,又無法告訴我們什么?

人類與癌癥的戰爭,幾乎也是和概率的戰爭

癌癥是一種極其特殊的疾病。拿同樣造成了全世界恐慌的小兒麻痹癥作比較。但是它的發病機理,在病毒層面被揭示出來。脊髓灰質炎病毒經過糞口傳播,一旦感染,會有一定幾率進攻人體的神經系統,造成終身殘疾。然而,早在1908年,奧地利醫生蘭德施泰納就成功分離出脊髓灰質炎病毒;制作疫苗,只需要把病毒滅活(或者減活),注射或者口服之后激發人體產生抗體,就可以抵御小兒麻痹癥。

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然而癌癥和其它疾病不一樣,它并不來自于某種外界的細菌或病毒,而是人自體細胞病態的復制。抗生素可以針對細菌,而不傷及人體;免疫系統產生的抗體可以針對某種特定病毒的入侵,而不將矛頭轉向自身。而癌癥不一樣——任何一種治療方法,最大的障礙,都在于此:如何區別自身細胞,以及無限復制的自身細胞?以及,當癌細胞沖出原有腫瘤的界限、向全身擴散的時候,怎樣才能阻止它們的腳步?

現在最普遍的癌癥治療方式,是放療、化療和切除。它們誕生的時間,比我們想象的還要早。從現代醫學萌芽的中世紀開始,解剖學的不斷發展,都讓腫瘤切除術愈發成熟。早在18世紀,倫敦的約翰·亨特醫生就以熟練地切除外科腫瘤而聞名。在皇家外科學院博物館的一個福爾馬林標本罐里,還泡著一個面部腫瘤,旁邊是亨特醫生輕描淡寫的炫耀:“……在25分鐘之內完成了手術,病人甚至沒有呻吟”。19世紀下半葉,為了解決癌癥擴散的問題,乳腺癌的手術發展到了一種登峰造極的地步,美國醫生威廉·霍爾斯特德就以這種激進的手術而聞名。那時也正值外科與醫學聯姻、發展迅猛的年代,手術更因麻醉技術的成熟而幾乎不需要考慮時間。他除了切除患者的胸腺,還會挖掉患者的胸大肌乃至鎖骨,他雕琢般精湛的技藝能夠剔出有癌變征兆的所有組織,讓病人很快痊愈——然而,卻依然無法有效解決復發以及擴散的問題。

20世紀初,隨著居里夫人發現鐳等放射性物質,人們發現伽瑪射線可以有效地、選擇性地殺死增殖的各類癌細胞,讓腫瘤顯著縮小——盡管是以同樣會傷及正常細胞為代價。放射性物質自身也十分危險——生產夜光鐳射手表的女孩們因為在作業時舔筆尖而紛紛患上口腔癌,居里夫人自己也因為長期接觸放射性物質而罹患白血病。

化療的故事則更加曲折,甚至每一種藥物的誕生,都是某種程度上的誤打誤撞。二戰時,德軍的芥子氣讓科學家發現了其殺滅白細胞的功能——或許能夠用來對付白血;西德尼·法伯醫生在試驗性地嘗試葉酸的時候,發現了完全相反的“葉酸拮抗”能夠顯著改善白血病的癥狀;可是這些幾乎等同毒素的藥物,也不能阻止癌癥的復發和擴散;瘜W家在自然世界不斷尋覓,在試驗室里提取出各種可能有用的化學成分,被送到癌癥醫院去進行試驗,仿佛從一片森林里尋找一片顏色不同的樹葉一般。有的管用,有的差一點,那么就不斷地排列組合,氨甲喋呤、長春新堿、氮芥、強的松……一輪又一輪,一劑又一劑,不斷挑戰病人耐受力的底線,置之死地而后生。

和癌癥的戰爭,幾乎也是和概率的戰爭。幸運的病人從猛烈的放療、化療和手術中幸存,它們的癌細胞被殺死到看不見的地步。然而,只要有哪怕一絲癌細胞,躲過了病理切片、顯微鏡和血常規的審視而幸存,它的存在幾乎就宣告了戰爭的失敗。細胞在不斷的增殖變異過程中,弱小的被殺死了,留下來的都是殺不死的,達爾文“適者生存”的道理就是這么簡單。

究竟什么是癌癥?

人們有很多種方式去描述癌癥。醫學影像學能夠通過影像“看”到癌癥;華裔醫生李敏求通過血液中的激素“讀”到癌癥。流行病學家通過大量統計數據發現,抽煙會導致肺癌;病理學家也知道,不同的癌癥是不同細胞的增殖。但無論哪種描述都是盲人摸象。細胞為什么增殖?就像蓋倫所猜想的那樣,人們體內有種“黑膽汁”在四處流竄。

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 答案藏在基因里。而即使是基因這個答案,在發現時也蓋著重重面紗。早在1910年,一個叫佩頓·勞斯的人,就在雞的癌癥里面找到了一種病毒,被命名為“勞斯肉瘤病毒”。人們于是猜想,是否還有其它的病毒在掌控癌癥?是否也可以像骨髓灰質炎一樣,用一針疫苗一勞永逸一番?這個說法也并不是完全錯誤。HPV 是一種“人類乳頭瘤”的病毒。感染了這種通過性傳播的病毒之后,會大大增加罹患宮頸癌的風險。目前,的確也已經有疫苗能夠預防 HPV 的感染,并且已經在許多西方國家廣泛接種,我們國家也正在推廣的過程中。

但是,病毒致癌,僅僅是癌癥病因的表象;病毒在體內做了什么?上世紀50年代,科學家發現,肉瘤病毒實際上可以用RNA“轉錄”的方法修改人體細胞中的DNA,讓這種病毒的基因成為動物體細胞基因的一部分。然而即使是這樣,答案也沒有完全正確。病毒的這一段基因不是癌癥的根本;而是病毒在不斷“改寫”人體基因的同時,觸發了人體基因里某個致命的開關。同樣的,放射、吸煙、污染物起到的也是相似的效果——它們會誘使細胞里的DNA發生突變,讓正常的細胞不斷瘋狂增殖。而藏有這種改變可能性的基因,就被稱作“原癌基因”;而還有另外一個基因控制著細胞的增殖,被稱之為“抑癌基因”,如果缺失的話,也更易導致癌癥;而來自突變基因的異常信號導致的連鎖反應,一步步把癌癥的病程推向高潮。

基因上的缺陷,或許我們一出生的時候就已經攜帶了——這也解釋了為什么癌癥某種程度上會遺傳,是內因和外因的共同作用。而在微觀上,很多導致癌癥的基因通路,現在已經被鑒定出來。

但是,“基因”這個答案真的能帶來奇跡么?我們能否真的用藥物去阻斷這個通路,讓癌癥不再擴散?這并不是一蹴而就的事情。

抗癌神藥在何處?

人們對于癌癥特效藥的尋找,還在繼續,然而這比想象的更加艱難。

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 伊馬替尼這個名字或許很多人都并不熟悉;但若要提到《我不是藥神》里面的格列衛,或許許多人都能想起來——由于研發成本高企,又是一種相對罕見的病癥,導致藥的價格十分昂貴,人們不得不去尋找仿制藥。它專門治療的是急性早幼粒細胞白血病,這種白血病的“肇事基因”在上世紀80年代被找到,而一種叫反式視黃酸的藥物可以熄滅這種基因的信號,是科學家們夢寐以求的“靶向藥”。后來經過瑞士諾華公司的研發,找到了一種更加有效的抑制劑 CGP57148,成為了伊馬替尼的主要成分。

找到致癌基因、找到啟動這個基因的癌癥、找到專門針對這個基因的藥物,聽起來簡單,但實際卻非常困難。

首先,并不是所有的癌癥都有著相同的面貌。90年代人們發現了Her-2基因和乳腺癌的關系,并開發出了赫賽汀來針對這種基因的通路。然而,僅有一部分乳腺癌病人對這種藥物有反應。后來人們才知道,乳腺癌和乳腺癌也不同,最多可以分為10種亞型,每種都在分子層面有不同的作用機理,需要不同的藥物去解決。同樣的,其它癌癥是否也在基因和分子層面有著不同的表現呢?真正的癌癥中有多少這樣的突變?個別癌基因和腫瘤抑制基因已被分離出來,但真正人類腫瘤的完整突變基因究竟是什么?

想要把最常見的癌癥像做“人類基因組計劃”一樣繪制成圖譜,這里面的工作量是十分巨大的。弗朗西斯·柯林斯博士曾說,50種最常見的癌癥類型,僅是測序的DNA的龐大數量就相當于10000個“人類基因組計劃”。急性淋巴細胞白血病只有5-10個變異,而乳腺癌的突變有的時候可以多達100多個——哪個才是真正管用的突變?要開發多少種藥物,才能窮盡這些突變的可能?現在有一些團隊正在利用人工智能來分析癌癥的基因,想要利用機器的深度學習捕捉癌癥基因中的模式。但是這其中也有不少問題——數據是否可靠、是否具有足夠的代表性?這些基因體現的模式,究竟是人工智能自己“想當然”,還是有醫學證據支撐?

也有學者認為,這種想從某一個基因上尋找突破點的思路,可能只對某一些癌癥管用。突變的存在和癌癥的發病,呈現的或許只是“相關性”。而且,隨著表觀遺傳學的發展,基因在環境影響下的“表達”,構成了更復雜的機制。研究人員將重點轉移到“通路”上,例如“刺猬通路”(Hedgehog pathway)與胰腺癌、卵巢癌等一些癌癥的細胞基質的營養供給有聯系;有一種叫奧拉帕尼(olaparib)的藥物能夠阻礙一些癌癥基因的修復過程。

更多現實的問題需要考慮:龐大的基因圖譜項目耗費巨大。雖然基因測序的技術日臻成熟,成本降低,但是從根本溯源的工作依然是漫長而不一定能馬上看到成果的;針對某一種癌癥乃至罕見亞型的藥物,有的時候非常難以找到參與試驗的被試者,還有遲遲通不過臨床試驗的風險。究竟是醫藥公司,還是國家政府需要來承擔這個成本?

我們會看到癌癥治愈的那一天嗎?或許現在說還太早。但是我們必須習慣與癌癥共處的世界。

好消息是,癌癥的死亡率,從90年代開始,的確在下降;羝娼鹆馨桶┈F在的治愈率已經達到了95%以上,大部分病人的預后都比較樂觀。肺癌、乳腺癌、前列腺癌的死亡率連年下降,一些白血病也已經有了特效藥。這并不是某一種神藥的功勞。類似于乳腺癌和宮頸癌,可以通過X射線和切片等早篩的方式盡早確定病情并針對性治療;白血病、淋巴癌的化療效果是最好的。肺癌的下降則得益于控煙運動,等等。

或許等待特效藥并不是我們的唯一出路。和癌癥的戰爭,還將繼續。我們看到了一點曙光,然而前路還十分漫長。

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